Nowe terapie celowane nadzieją w leczeniu zaawansowanych GIST

przewód pokarmowy

Wczesne fazy dwóch badań klinicznych testujących nowe terapie celowane w leczeniu zaawansowanych nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (ang. gastrointestinal stromal tumors – GIST) dają obiecujące rezultaty.

Obie terapie mają na celu zablokowanie nieprawidłowego molekularnego szlaku sygnałowego, który prowadzi do rozwoju większości przypadków GIST. Pierwsza faza badań jest nadal w toku, ale wstępne wyniki wskazują na potencjalną skuteczność wyrażoną poprzez zmniejszenie lub ustabilizowanie wielkości guza. Uczestnicy badania byli już poddani innemu leczeniu, jednak przestali odpowiadać na obecnie dostępne terapie.

Choć to tylko wstępne wyniki, doktor Lee Helman z Centrum Badań nad Rakiem amerykańskiego Narodowego Instytutu Raka powiedział, że testowane preparaty mogą stać się nadzieją dla pacjentów z GIST, którzy przestali reagować na standardowe leczenie.

Większość GIST spowodowana jest mutacjami w genach KIT lub PDGFRα, które mogą być celem grupy leków nazywanych inhibitorami kinazy tyrozynowej (ang. tyrosine kinase inhibitor – TKI). Zatwierdzone w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego TKI obejmują obecnie imatynib, sunitynib i regorafenib.

Niestety może rozwinąć się oporność wobec tych leków, która wydaje się być spowodowana specyficznymi mutacjami w genach KIT i PDGFRα (takimi jak mutacja eksonu 17 genu KIT, czy mutacja PDGFRα D842), które reaktywowują szlak sygnałowy sprzyjający wzrostowi guza blokowany przez inhibitory kinaz tyrozynowych.

Dwa nowe leki BLU-285 i DCC-2618, zostały opracowane tak, by obejść molekularne mechanizmy oporności poprzez zablokowanie mutacji w genach KIT i PDGFRα, które nakazują guzom dalszą proliferację.

Do badania testującego BLU-285 włączani są pacjenci leczeni uprzednio przynajmniej dwoma różnymi TKI w tym imatynibem lub posiadający mutację PDGFRα D842 zdiagnozowaną przed podjęciem leczenia. Pacjenci otrzymali wcześniej średnio 3 różne inhibitory kinaz tyrozynowych. U 7 z 32 dotychczas przebadanych stwierdzono częściową remisję, a u 10 innych zahamowanie wzrostu guza.

Pacjenci z badania nad DCC-2618 średnio otrzymali uprzednio ponad 4 inhibitory kinazy tyrozynowej. Większość cierpiała na GIST, ale u 3 zdiagnozowano inne rzadkie guzy o takich samych mutacjach wywołujących oporność. Długoterminową częściową remisję wykazano u 2 pacjentów: 1 z GIST i 1 z glejakiem wielopostaciowym, agresywnym guzem mózgu cechującym się znaczną opornością na leczenie.

W obu badaniach krążące w krwiobiegu DNA nowotworu zniknęło wkrótce po rozpoczęciu podawania leku, zanim jeszcze odpowiedź guzów była zauważalna w badaniach obrazowych.

Pacjenci z obu prób klinicznych doświadczyli stosunkowo niewielu skutków ubocznych leczenia, a tylko jeden pacjent (biorący udział w badaniu nad DCC- 2618) musiał przerwać terapię z powodu działań niepożądancyh. Dla żadnego z preparatów nie określono jeszcze maksymalnej tolerowanej dawki.

Według doktor Helmana, wnioskując na podstawie dotychczasowych wyników, oba preparaty potencjalnie można by wykorzystać już na wcześniejszym etapie leczenia GIST, zanim pojawi się oporność.

„Jeśli mamy na tyle szczęścia, by zrozumieć mechanizm oporności, a potem stworzyć lek nacelowany na mutacje, które powodują tę oporność, to obserwowane wyniki leczenia bywają spektakularne”

– powiedział doktor Helman. –

„Lek, który trafia w cel, działa”.

Źródła:

Tłumaczenie: Karolina Mruk

Powiązane artykuły