Copanlisib zatwierdzony w leczeniu opornego chłoniaka grudkowego

copanlisib

Chłoniak grudkowy to najpopularniejszy chłoniak nieziarniczy charakteryzujący się powolnym przebiegiem choroby. Niestety możliwości leczenia przy nawrocie lub oporności choroby jest bardzo mało. Copanlisib (Aliqopa) został zatwierdzony w trybie przyśpieszonym jako lek dla dorosłych pacjentów z tym rodzajem nowotworu, którzy wcześniej poddani zostali przynajmniej dwóm terapiom systemowym.

Przebieg badania

Na pozytywną decyzję wpłynęły trwałe reakcje pacjentów na leczenie. U 59% pacjentów po średnim okresie 12 miesięcy zaobserwowano całkowite lub częściowe zmniejszenie się liczby komórek nowotworowych. II faza wieloośrodkowego badania (CHRONOS-1[1]) przeprowadzona została na 104 pacjentach z nawrotem B-komórkowego obwodowego chłoniaka, którzy przeszli przynajmniej dwie terapie systemowe Każdy z pacjentów otrzymywał copanlisib w dawkach 0.8 mg/kg  lub 60 mg w formie dożylnych zastrzyków co 7 dni. Dawki były przyjmowane w dzień 1, 8 i 15 28-dniowego cyklu terapii. Mediana wieku pacjentów wyniosła 62 lata (w przedziale 25-81 lat). 83% procent pacjentów miało biały kolor skóry, 52%  było płci męskiej, a mediana wcześniejszych terapii wyniosła 3 (z przedziału 2-8). Pacjenci przyjmowali wcześniej lek przeciwnowotworowy i immunosupresyjny rytuksymab (rituximab) oraz lek alkilujący. Rytuksymab wiąże się z antygenem CD20 występującym na powierzchni prawidłowych i nowotworowo zmienionych komórek limfocytów B i zabija je. Nowa populacja limfocytów pozbawiona jest już tego antygenu.  Najczęściej pacjenci byli po przebytej chemioterapii połączonej z anty-CD20 immunoterapią (89%), po chemioterapii (41%) oraz po anty-CD20 immunoterapii (37%).

Odsetek obiektywnej odpowiedzi na leczenie (całkowite lub częściowe zmniejszenie się liczby komórek nowotworowych) wyniósł 58.7% (95% przedział ufności 48.6%-68.2%). Średni czas oczekiwania na reakcję na leczenie to 1.7 miesiąca (z przedziału 1.3-9.7 miesięcy). Szacunkowa mediana trwałej reakcji to 12.2 miesiące (w przedziale od 0 do 22.6 miesięcy).

Działanie

Copanlisib to inhibitor kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PIK3). Inhibitor enzymatyczny przyłącza się do miejsca aktywnego enzymu, zapobiegając przyłączeniu się substratu, a więc blokując reakcję katalizowaną przez ten enzym. Kinaza 3-fosfatydyloinozytolu jest ważnym enzymem w czynnościach życiowych komórki odpowiedzialnych za jej rozwój, proliferację (gwałtowne rozmnażanie się), zróżnicowanie komórkowe, ruchliwość oraz transport wewnątrzkomórkowy. Jest nawet obecna w szlaku sygnalizującym insuliny. Copanlisib przeważnie blokuje izoenzymy PIK3-α i PIK3-δ, które syntezowane są w nowotworowych komórkach B. Powoduje to śmierć komórki przez apoptozę, jednocześnie uniemożliwiając jej dalsze rozmnażanie – proliferację. Copanlisib przyłącza się też do 84% białek osocza, w szczególności do albumin.

Skutki uboczne

Do najczęściej występujących skutków ubocznych należą biegunka (34%), zmniejszona liczba neutrofilii (komórki układu odpornościowego) (30%), zmęczenie (30%), leukopenia (27%) i gorączka (25%). Hiperglikemia (50%) i nadciśnienie tętnicze (30%) wystąpiły przejściowo. U niektórych pacjentów były przypadki zapalenia płuc (8%), enzymopatii wątrobowej (AST 28%; ALT 23%), infekcji oportunistycznych (1.4%) i zapalenia okrężnicy (0.7%). Sześciu pacjentów zmarło. Trzech z powodu przyjmowania copanlisibu, jeden z powodu zakażenia płuc, drugi z powodu niewydolności oddechowej, u trzeciego powodem był epizod zakrzepicy zatorowej.

Dawkowanie

Dawka rekomendowana to 60 mg w formie jednogodzinnych dożylnych zastrzyków w dzień 1,8 i 15 z 28-dniowego cyklu leczenia. Przy przyjmowaniu leku istotny jest prawidłowy poziom glukozy w organizmie, gdyż PIK3 jest obecna w szlaku sygnalizującym insuliny. Cykle powinny być powtarzalne do ustąpienia choroby lub zagrażających skutków ubocznych. Zaleca się jednak modyfikacje dawkowania w niektórych przypadkach. Zmniejszenie dawki do 45 mg, a nawet do 30 mg przy:

  • infekcjach ciężkich (≥ 3 stopnia)
  • podejrzeniach zapalenia płuc
  • hiperglikemii
  • nadciśnieniu tętniczym
  • neutropenii (zmniejszona liczba neutrofilii)
  • ciężkich odczynach skórnych
  • małopłytkowości

Jednoczesne leczenie copanlisibem i inhibitorami CYP3A (jak boceprevir, clarithromycin, czy sok grejpfrutowy etc.) jak i induktorami (karbamazepine, fenytoina etc.) jest niewskazane.

CYP3A to białko należące do cytochromów, białek w elektronowym systemie transportu podczas oddychania komórkowego, które pośredniczy w usuwaniu copanlisibu z organizmu. Tylko 50% tego związku jest wydalane w niezmienionej formie, aby pozostałe 50% opuściło organizm w formie metabolitów niezbędny jest udział cytochromów.

Autor: Karolina Kuna

Źródła:

TAGI

Powiązane artykuły