Terapia celowana raka wątrobowokomórkowego przy zastosowaniu nanotechnologii

ilustracja nanotechnologii

Rak wątrobowokomórkowy ( z ang. HCC – hepatocellular carcinoma) jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów na nowotwory na świecie. Złe rokowanie spowodowane jest trudnościami w leczeniu tego nowotworu przy użyciu konwencjonalnych środków chemioterapeutycznych, takich jak doksorubicyna, epirubicyna, cisplatyna, 5-fluorouracyl, etopozyd, czy leczenie skojarzone.

Konwencjonalne leki nie są w stanie osiągnąć wystarczającego stężenia w komórkach guza wątroby bez szkodliwego wpływu na całe ciało. Biorąc pod uwagę duży odsetek pacjentów nie kwalifikujących się do leczenia konwencjonalnego, bardzo ważne jest opracowanie alternatywnych metod, które ukierunkują swoje działanie na tkanki guza, nie wywołując jednocześnie toksyczności w innych częściach ciała.

Obecnie zespół naukowców, któremu przewodniczy prof. Taeghwan Hyeon z Instytutu Nauk Podstawowych Narodowego Uniwersytetu Seulskiego oraz prof. Kam Man Hui z Narodowego Centrum Badań nad Rakiem w Singapurze, przeszukał bibliotekę zawierającą setki produktów naturalnych przeciwko panelowi komórek HCC w celu znalezienia lepszego lekarstwa. Udało im się odkryć związek o nazwie tryptolid, który jest tradycyjnym lekiem w medycynie chińskiej. Jest on pozyskiwany z rośliny Tripterygium wiforidii, zwanej również „winoroślą boga piorunów” lub po chińsku „lei gong teng”.

Tryptolid okazał się być o wiele bardziej skuteczny niż obecnie dostępne terapie. Skuteczność leku potwierdzają także badania innych naukowców. Okazało się, że działa on również na inne nowotwory złośliwe, w tym na raka trzustki, dróg żółciowych oraz nerwiaka zarodkowego.

Entuzjazm jednak ostygł kiedy przeprowadzono badania na myszach, które wykazały, że większa skuteczność tryptolidu idzie w parze ze zwiększoną toksycznością.

Prof. Hyeon i współpracownicy usiłowali zmniejszyć toksyczność poprzez zwiększenie zdolności do specyficznego łączenia się leku z komórkami nowotworowymi, używając do tego nanoformulacji. Opracowaną formulacją był czuły na pH nanożel opłaszczony prekursorem nukleotydowym kwasu foliowego. Naukowcy zaczęli od estryfikacji polimeru Pluronic F127 z kwasem foliowym, aby uzyskać materiał opłaszczający. Następnie spolimeryzowali bezwodnik kwasu β-benzylo-L-asparaginiano-N-karboksylowego, aby w wyniku działania sił odpychających powstałych na skutek protonowania w warunkach kwasowych, rdzeń stał się czuły na pH.

„Połączenie tych dwóch polimerów tworzy rdzeń/otoczkę stanowiące nanocząstecząsteczki zanurzone w wodzie”, wyjaśnia prof. Hyeon. „Do hydrofobowego rdzenia dodaliśmy tryptolid, aby utworzyć coś w rodzaju leczniczego nanożelu.”

Model guza o zwiększonej ekspresji folianu był następnie użyty do badania efektu formulacji nanożelu w porównaniu do wolnego leku. Zgodnie z oczekiwaniami, nanożel z tryptolidem wykazał zwiększoną akumulację w guzie oraz zwiększony wychwyt w komórkach nowotworowych, gdzie niski poziom pH skutecznie wyzwala uwolnienie uwięzionego tryptolidu. Rezultat był taki jak zakładano. Podczas eksperymentu na myszach z HCC, naukowcy odkryli, że opłaszczony tryptolid gromadzi się w tkance nowotworowej. Kiedy już się tam znajdzie, ligand ukierunkowany na foliany pobudza komórki HCC do przyjęcia leku przeciwnowotworowego. Ponieważ płyn w komórkach nowotworowych jest bardziej kwaśny (pH około 6,8) w porównaniu do normalnej tkanki (pH około 7,4), spadek poziomu pH powoduje, że powłoka się rozpada i uwolniona zostaje czysta forma tryptolidu, który następnie niszczy komórki rakowe. Skuteczność leku jest większa, a jego ogólna toksyczność zmniejsza się.

Podczas gdy te pierwsze, zweryfikowane koncepcyjnie badania były obiecujące, wiele leków nie zostało zaakceptowane jako „badane produkty lecznicze”. Niewiele leków powiela pozytywne wyniki w badaniach na ludziach. Jednakże badanie mechanizmów działania triptolidu przyniosło pewne optymistyczne odkrycie.

Badacze z Narodowego Centrum Badań nad Rakiem w Singapurze uruchomili profil badawczy nad efektami jakie tryptolid wywiera na ekspresję białka w różnych komórkach HCC. Naukowcy zaobserwowali, że triptolid przede wszystkim zmniejsza poziom dwóch białek AURKA i CKS2, jednak mechanizm nadal jest nieznany. Badacze następnie porównali te białka z bazą ekspresji białek pacjentów cierpiących na HCC i zauważyli, że zwiększona ekspresja tych białek koreluje z agresywnością nowotworu.

Jest więc nadzieja, że negatywny wpływ trypolitu na te białka może okazać się korzystny pod względem wyników badań klinicznych, kiedy lek w końcu zostanie zaakceptowany do badań klinicznych na pacjentach chorych na raka.

Źródło: ecancer.org/news/6203-targeted-therapy-for-hepatocellular-carcinoma-using-nanotechnology.php
z angielskiego tłumaczyła: Sylwia Stefańczyk

Powiązane artykuły